最后,本文预测分析了SAHA作用的主要靶标(或通路)以及这些靶标(或通路)间的相互作用关系。
目的：通过结构修饰合成大黄酸氨基酸钠盐衍生物,考察其抑制肿瘤和放射增敏活性,为寻找高效低毒的肿瘤放射治疗药物提供研究基础。 方法：以大黄酸为先导化合物,将其3位羧基分别与亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和2-氨基丁酸的氨基形成酰胺键,合成8个衍生物,再许多碱化得钠盐。采用MTT法测定这些化合物对H460肺癌细胞的生长抑制活性。选取活性较好的化合物,在相应的IC15和IC20浓度下,初步测定放射增敏活性。 结果：大黄酰亮氨酸钠、大黄酰异亮氨酸钠、大黄酰天冬氨酸二钠、大黄酰谷氨酸二钠、大黄酰蛋氨酸钠对肺癌H460细胞具有一定的浓度和时间依赖型生长抑制活性。其中大黄酰亮氨酸钠作用24h、48h、72h的半抑制浓度IC50值分别为279.863μM、92.735μM、65.56μM大黄酰异亮氨酸钠作用24h、48h、72h的IC50值分别为205.251μM、164.222μM、77.442μM,明显低于大黄酸钠相应时间点的IC50。初步放射增敏实验表明,大黄酰异亮氨酸钠分别在相应的IC15和IC20浓度下与γ射线联用,对肿瘤细胞的抑制率大于单纯照射组,表Selleck明其有一定的放射增敏作用。 结论：大黄酰亮氨酸钠和大黄酰异亮氨酸钠较母体化合物大黄酸钠,对肺癌H460细胞的抑制活性更强,其中大黄酰异亮氨酸钠经初步测定对H460细胞有一定的放射增敏作用。
南非矮生柳树Combretum caffrum的次级代谢产物CA-4等具有极强的抗肿瘤活性。CA-4通过抑制微管蛋白聚合,选择性抑制肿瘤血管生成,因其良好的抗肿瘤活性和简单的结构,吸引了大量药物化学家的关注,成为先导化合物研究热点之一。

伊马替尼(Imatinib)是首个用于肿瘤临床治疗的小分子靶向药物,因其能特异性作用于Bcr-Abl酪氨酸激酶,而在临床上广泛应用于费城染色体阳性的慢性髓系白血病(CML)及急性淋巴细胞性白血病(ALL),并取得了卓越的治疗效果。目前临床应用Imatinib标准剂TSA HADC核磁量为400mg/d,对于CML慢性期患者有效,但对进展期CML患者疗效较差,在治疗后数周或数月内复发或进展至急变期。另外,约有60%的慢性期患者在用药六年后可维持原来的剂量,而近40%患者对Imatinib敏感性降低,需要增加剂量或选择其购买Sorafenib他治疗方式。因此,Imatinib耐药现象的发生逐渐受到人们的关注。 各国学者通过不同的研究方法对于Imatinib耐药机制进行了深入的研究,目前发现的耐药机制包括治疗依从性不好、胃肠道吸收减少、结合的蛋白发生改变、肝药酶加速药物代谢、药获悉更多物外排增加、Bcr-Abl融合基因扩增或蛋白表达增加以及融合基因发生位点突变等。对于耐药机制的研究方法除通过分析临床发生Imatinib耐药的患者样本所发生的改变以外,体外建立Imatinib细胞耐药株也是研究的重要途径。经过前期的研究本实验室已经建立了K562细胞Imatinib耐药株,并对其耐药机制做了初步的探讨。

4)继续以97为改造基础设计了α-烷基取代的哌啶酮类化合物。同时通过骨架迁越设计合成了异黄酮类化合物。该类化合物的生物活性评价正在进行中。 通过上述的活性评价对该类化合物进行了初步的构效关系评价：对Block A苯环的取代对活性的影响较弱；Block B片段以吡啶酮和α-氯代哌啶酮结构最优，环状连接臂结构均优于柔性直链结构片段；BloBIBW2992价格ck B与Block C之间连接的酰胺氢是活性必需的；Block D片段以喹啉基取代最优，要强于3-氯-2-氨基吡啶取代。 2、Combretastatin A-4类似物的设计、合成与生物活性研究 本部分在设计合成了CombretastatinA-4(CA-4)的11个类似物，分别以N-甲基化的酰胺键、马来酰Selleck胺环和2H-1,4-二硫嗪为连接臂。对所合成的CA-4类似物选用胰腺癌细胞株(BxPC3)、乳腺癌细胞株(MCF-7)、肺癌细胞株(A549)和结肠癌细胞株(HCT116)进行了细胞毒活性评价，发现活性较CA-4的活性下降明显，只有化合物226的细胞毒性保持在纳摩尔级别，但是相比CA-4活性降低了50倍以上。selleck产品
研究背景和目标 肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势,严重威胁着人类的健康。在中国,由于存在较为严重的乙型肝炎病毒(HBV)感染等致癌风险因素,肝癌的发病率和死亡率态势尤为严峻。肝癌的治疗手段主要包括肝移植、肿瘤切除及非切除性局部疗法如肝动脉化疗栓塞等。由于肝癌特别是肝细胞肝癌(HCC)早期易发生转移以及治疗后易复发,系统化疗是临床上亟需的HCC治疗手段。

年龄大、PS评分差、一二线化疗出现过III-IV度不良反应的患者三线化疗毒副反应较大，需慎重予以三线化疗，尤其是两药方案。
蛋白激酶C（PKC）是动物细胞内一类结构相似、功能不同的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为信号分子，PKC家族在介导肿瘤细胞增殖、分化、凋亡及血管生成的信号通路中发挥至关重要的作用，PKC已经成为抗肿瘤治疗的一个靶点。 目前已开发了多寻找更多种PKC抑制剂，其中已有一些抑制剂进入临床抗肿瘤研究，如UCN-01、PKC412、Rottlerin、Bryostatin-1等，但还存在许多问题，包括药物体内药效仍不十分理想，靶点专一性较差，毒副作用较强，易产生耐药性等，针对PKC靶点寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍然具有现实意义与挑战性。 实验室前期研究中发现，吲哚咔唑类购买ATM激酶抑制剂化合物MDZ-03在分子及细胞水平靶向抑制PKCβII，体内表现出一定的抗肿瘤药效；双吲哚马来酰亚胺类化合物ZWM127在体外PKCβII抑制剂筛选模型表现出较好的活性，且水溶性较好。本论文旨在进一步考察MDZ-03及ZWM127的抗肿瘤作用，并主要对MDZ-03的进行了早期成药性评价。 第一部分：MDZ-03抗肿瘤作用的LBH589早期成药性研究 本部分实验主要对MDZ-03抗肿瘤作用的早期成药性进行了评价，具体包括MDZ-03体内抗肿瘤药效评价以及MDZ-03早期的安全性评价、药代动力学研究及早期吸收评价。 （1）在小鼠H22肝癌模型及人肺腺癌A549裸鼠移植瘤模型上，MDZ-03腹腔注射给药，一天两次，MDZ-03表现出显著的抗肿瘤药效，但是依然存在溶解性差的问题，高剂量组（20mg/kg）小鼠腹腔内有药物析出，体重明显下降。

所预测的MLN8054与Aurora-A和Aurora-B的结合构象及亲合能结果说明MLN8054与Aurora-A被诱导的DFG-up构象的结合具有更强的相互作用,这种DFG-up构象不同于通常的”DFG-in”和”DFG-out”构象。进一步的结构与残基能量分解分析揭示了选择性机理的结构基础。MLN8054与Aurora-A结合诱导活化环区采取不寻常的DFG-up构象致使结selleck合成合位点的疏水口袋被打开,因此,增强了MLN8054与Aurora-A的残基Va1279的相互作用。Aurora-B的残基Glu177对MLN8054有静电排斥作用,而相应的Aurora-A的残基Thr217则与MLN8054形成了有利的相互作用。Aurora-A和Aurora-B的结合口袋间的差异和构象变化是决定选择性的关键因素。这些结果将有助于选择性很少的Aurora-A激酶抑制剂的合理设计。 p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶2(MAPK-activated protein kinase2, MK2)形成的信号复合物在生理过程中与促炎症因子的产生等细胞应答密切相关。p38α与MK2的相互作用对于这个点击此处信号传导具有重要的作用。在论文的第五章中,我们将分子动力学模拟、域运动分析和自由能计算相结合的方法应用到MK2-p38α信号复合物的体系中,研究这两个蛋白激酶间的蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)。通过基于主成分分析(principal component analysis, PCA)的结果,我们进行了动态域运动分析,揭示了在相互作用过程中未结合状态的和结合状态的蛋白质的构象变化。

皮下异体移植胃癌BGC823细胞的BALB/c裸鼠分别给予5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg WYK431治疗。结果显示5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg WYK431治疗组与对照组相比抑瘤率分别为28.4%、41.9%和63.6%(p
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的常见病和多发病,目前因恶性肿瘤引起的死亡占据人类所有疾病死亡率的第二位。而肿瘤细胞在用药过程Sorafenib临床试验中产生的耐药问题是肿瘤难以根治的重要原因之一。EGFR(表皮细胞生长因子受体)的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,它在肿瘤细胞中往往过度表达,并且与肿瘤的形成和恶化息息相关,成为近年来备受关注的热门靶点。通过对EGFR结构的分析,选择特定部位作为靶点,干扰其信号传导,已经成为开发抗癌和抗肿瘤药物的有效手段。然而,目前临床上针对该靶点的selleck第一代EGFR抑制剂如Gefitini、Erlotinib等也同样存在着用药过程中产生的耐药性问题,导致后期肿瘤细胞对药物的脱敏。其中,T790M突变是产生该获得性耐药的重要原因。以Afatinib为代表的第二代EGFR抑制剂通过药物分子结构中所含有的亲电反应官能团可以实现与靶蛋白之间的共价结合,提高抑制剂与靶蛋白的亲和力,从而增强抗癌效果,这为解决第一代I-BET-762 花费EGFR抑制剂的耐药性问题提供了新的思路。 本论文第一、二部分对临床应用的小分子EGFR抑制剂的构效关系以及文献中所报道的配体-受体蛋白复合物信息的进行了综述,在此基础上设计合成了4类4-芳胺基喹唑啉类衍生物。该部分工作主要的创新点是在传统的喹唑啉母核的6-位侧链引入三元吖丙啶环片段。吖丙啶环是一类较为活泼的半胱氨酸捕获基团,以吖丙啶环替代第二代非可逆EGFR抑制剂中的丙烯酰胺片段,有望开发出一类结构新颖并拥有自主知识产权的药物分子。

2003年,Weiss等用同样的方法研究了食管腺癌及鳞状细胞癌,结果发现食管鳞状细胞癌中8p11.2-12片段扩增率高达21%,远远超过腺癌(9%)。2009年底,Bass等在检测肺及食管鳞状细胞癌样本时,也证实了在两种肿瘤中均存在不同程度的8p12基因拷贝数增加。这些研究均提示了食管鳞状细胞癌中可能存在FGFR1基因扩并且增,但该基因异常在食管癌发生发展中的生物学意义尚无研究。 目前,癌症越来越被视为一种主要是由其基因图谱而不是由其发病器官决定的疾病。在发生上具有同源性的器官发生的同一组织学起源的癌可能具有相似的分子特征及生物学行为,其在发生／侵袭／转移方面可能存在明显的共性。本课题通过应用FISH技术检测肺及食什么管鳞状细胞癌样本中FGFR1基因扩增,探讨了肺及食管鳞状细胞癌在基因改变方面是否存在共性,FGFR1基因扩增与肺及食管鳞状细胞癌临床病理特征之间是否存在相关性,并结合肺及食管鳞状细胞癌患者的随访资料,探讨了FGFR1基因扩增与肺及食管鳞状细胞癌患者手术治疗后的预后关系,以期从基因水平探讨FGFRGSK1120212 花费1信号通路在肺及食管鳞状细胞癌发生与发展、浸润与转移中的作用机制,并为肺及食管鳞状细胞癌的基因治疗筛选理想的靶点。 第一部分：FGFR1基因扩增在肺鳞状细胞癌中的水平及其与临床病理特征之间的关系 目的：肺癌的发生和发展是一个由多因素参与的多步骤的复杂的病理过程,本课题旨在研究肺鳞状细胞癌组织中FGFR1基因扩增与临床病理特征之间的关系,探讨其在肺鳞状细胞癌发生发展中可能的作用。

本论文共合成新化合物143个,其中包括新目标化合物71个和新中间体72个。所有新化合物的结构均经过核磁共振氢谱、碳谱或质谱等手段进行确证。 所有目标化合物均进行了初步生物活性评价。其中多数A系列化合物和B系列化合物的抑酶活性与SAHA相当甚至活性更高。A系列化合物的构效关系说明：(1)向噻二唑5位苯基引入位阻越小的取代基,抑酶活性越好；(2)苯环取代基一般以引入邻位取代Depsipeptide半抑制浓度的效果最好；(3)给电子取代基衍生物抑酶活性较吸电子取代显著增强。B系列化合物中除萘环取代使HDAC抑制活性明显下降甚至丧失外,吡啶环、呋喃环和噻吩环等芳杂环取代物的抑酶活性都与SAHA相当或高于SAHA。在抗肿瘤细胞增殖方面,A系列化合物的A31效果最好,对所选测的6株肿瘤细胞的抗增殖活性均高于6m和SAHA;B系列化合物中B12的抑瘤效果最selleck合成好,活性与6m和SAHA相当。A系列和B系列化合物的抗增殖活性均显示,当Linker链长n=5时,对肿瘤细胞增殖的抑制活性不明显；n=6时显示相对较好的增殖抑制活性。 C系列化合物在活性评价中未达到相应异羟肟酸衍生物的抗增殖活性水平,其中N-羟基苯甲酰胺衍生物和N-羟基肉桂酰胺衍生物的抗增殖活性较6m和SAHA明显下降；2-氨基苯胺甲酰衍生物的selleck激酶抑制剂抗增殖活性与6m和SAHA处于同一个数量级,但是没有达到6m和SAHA的活性水平。 将1,3,4-噻二唑基改造为噻唑基和吡唑基的D系列目标化合物(D1、D2和ID3)对所选用的10株肿瘤细胞均显示优良的抗增殖活性,且活性明显高于6m和SAHA。除了对K562慢性粒细胞白血病细胞系的活性提高明显外,对其它9株实体瘤细胞抑制效果均比6m和SAHA提高2-6倍。 综上所述,本论文针对噻二唑类HDAC抑制剂进行了深入的结构改造。

TAE684在本实验中未表现出对H2228细胞的抑制作用。
目的：检测EML4-ALK融合基因在皖北地区非小细胞肺癌人群中的发生率,分析其临床特征及其意义。 方法：收集蚌埠医学院第一附属医院符合非小细胞肺癌(NSCLC)诊断标准的石蜡标本220例，应用富集突变qPCR法（Enrich mutation-PCR）检测石蜡组织的EML4-ALK融合基因的表达，同时用不免疫组织化学法检测EML4-ALK蛋白表达水平。其中富集突变qPCR结果应用直接测序法验证。 结果1、220例NSCLC检出EML4-ALK蛋白18例，EML4-ALK融合基因12例，融合类型6个v1/v6,6个v3a/v3b，EML4-ALK融合基因的检出率为5.45%（12/220），通过直接测序验证后变异体融合类型为4个v1(33.selleck产品3%,4/12),2个v6(16.7,2/12)),6个v3a(50%,6/12)。 2、（1）腺癌检出率为9.38%（12/128）；不吸烟或轻度吸烟、女性、腺癌的患者中检出率为15.63%。 （2）EML4-ALK融合基因阳性与患者的性别（P=0），吸烟（P=0.001）、病理类型(P=0.003)存在明显相关性。而与患者的年龄(P=Z-VAD-FMK分子量0.795)、临床分期（P=0.839）、组织分化程度（P=0.559）无显著相关性。 结论:1、EML4-ALK融合基因在皖北地区NSCLC检出率为5.45%（12/220）,其中女性、不吸烟或轻度吸烟、肺腺癌中的检出率高达15.63%(10/64)，使其可能成为NSCLC独特亚型,为ALK抑制剂应用于肺癌个体化治疗提供参考和依据。 2、富集突变qPCR法可能成为检测石蜡组织中EML4-ALK融合基因表达的新方法。

以上结果说明，antiEGFR/MEL具有应用于骨肉瘤生物治疗研究的潜质。
目的探讨TLR7配体Gardiquimod对BxPC-3细胞相关细胞因子表达的影响及其可能的信号机制。方法 (1)培养人原位胰腺癌BxPC-3细胞,细胞经过不同时间点(0h,0.2h,0.5h,1.0 h,3.0 h,6.0 h,12.0 h,24.0 h)TLR7的配体Gardiquimselleck中国

selleck怎么样

selleck好不好od (3μg/ml)的处理后,实时荧光定量PCR (Real-Time PCR)技术分析细胞因子IFN-λ1、P53、 PTEN、VEGF、MMP-9和TIMP-1在mRNA转录水平的变化；(2)Western Blot技术检测分析可能激活的丝裂原蛋白激活激酶-胞外信号调节激酶(MAPKs-ERK1/2)信号通路；(3)加入MAPKs-ESelleck EPZ5676RK1/2特异性阻断剂PD98059阻断信号通路,探讨MAPKs-ERK1/2信号通路对TLR7激活后相关的细胞因子表达的影响。结果(1)实时荧光定量的结果显示,TLR7的激活能够不同程度的上调细胞因子的表达,其中ITN-λ1和MMP-9上调大约3倍,TIMP-1、P53和PTEN上调大约2倍；VEGF的表达呈现随时间波动变化的现象；(2)trans-isomerTLR7的激活剂Gardiquimod能够激活MAPKs-ERK1/2信号通路；(3)特异性阻断剂PD98059能够有效阻断ERK1/2的磷酸化作用；(4)其上述的相关细胞因子的降低与其阻断剂的加入有关。结论发现表明TLR7的激活能够上调IFN-λ1、P53、PTEN、VEGF、MMP-9和TIMP-1等因子的表达,其与MAPKs-ERK1/2信号通路能部分相关。目的 探讨甲羟戊酸代谢途径对细胞增殖的影响及其可能的机制。