皮下异体移植胃癌BGC823细胞的BALB/c裸鼠分别给予5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg WYK431治疗。结果显示5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg WYK431治疗组与对照组相比抑瘤率分别为28.4%、41.9%和63.6%(p
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的常见病和多发病,目前因恶性肿瘤引起的死亡占据人类所有疾病死亡率的第二位。而肿瘤细胞在用药过程Sorafenib临床试验中产生的耐药问题是肿瘤难以根治的重要原因之一。EGFR(表皮细胞生长因子受体)的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,它在肿瘤细胞中往往过度表达,并且与肿瘤的形成和恶化息息相关,成为近年来备受关注的热门靶点。通过对EGFR结构的分析,选择特定部位作为靶点,干扰其信号传导,已经成为开发抗癌和抗肿瘤药物的有效手段。然而,目前临床上针对该靶点的selleck第一代EGFR抑制剂如Gefitini、Erlotinib等也同样存在着用药过程中产生的耐药性问题,导致后期肿瘤细胞对药物的脱敏。其中,T790M突变是产生该获得性耐药的重要原因。以Afatinib为代表的第二代EGFR抑制剂通过药物分子结构中所含有的亲电反应官能团可以实现与靶蛋白之间的共价结合,提高抑制剂与靶蛋白的亲和力,从而增强抗癌效果,这为解决第一代I-BET-762 花费EGFR抑制剂的耐药性问题提供了新的思路。 本论文第一、二部分对临床应用的小分子EGFR抑制剂的构效关系以及文献中所报道的配体-受体蛋白复合物信息的进行了综述,在此基础上设计合成了4类4-芳胺基喹唑啉类衍生物。该部分工作主要的创新点是在传统的喹唑啉母核的6-位侧链引入三元吖丙啶环片段。吖丙啶环是一类较为活泼的半胱氨酸捕获基团,以吖丙啶环替代第二代非可逆EGFR抑制剂中的丙烯酰胺片段,有望开发出一类结构新颖并拥有自主知识产权的药物分子。