结论： 研究发现,Aurora-A过表达可促进肿瘤细胞增殖,细胞周期进展,软琼脂克隆形成,并可直接或者间接通过上调ATM表达,下调BRCA1/2表达,调节DNA损伤应答,促进肿瘤放化疗抵抗；相反的,Aurora-A沉默可抑制细胞增殖,细胞周期进展,软琼脂克隆形成,并可直接或者间接通过下调ATM表达,上调BRCAl/2表达,调节DNA损伤应答,促进JQ1溶解度肿瘤放化疗敏感。如此,Aurora-A可通过调节DNA损伤应答促进肿瘤放化疗抵抗,于是我们建议,在针对Aurora-A高表达的细胞系进行靶向治疗和研究时,DNA损伤应答相关的分子也应该被考虑在内。
目的：本文主要寻找新型Aurora激酶抑制剂(TZA系列)的抗肿瘤活性。通过计算机辅助药物设计的方法设计合成了一系列以吡唑buy Target Selective Inhibitor Library-氨基喹唑啉为母体的化合物,筛选其药理活性,从而寻找新型抗肿瘤先导化合物。 方法： 1.从RCSB Protein Data Bank选取Aurora A、Aurora B及其它丝氨酸／苏氨酸激酶晶体结构作为受体,通过Schrodinger9.0软件的分子对接功能与受试分子进行对接。选取已报道的Aurora A和B抑制剂那个Hesperadin、ZM447439、 MK0457、MLN8054、PHA-739358、AZD1152及其活性代谢产物AZD1152-HQPA作为阳性配体,选择无Aurora激酶抑制活性的hydrocortisone、captopril、clofibrate和aspirin作为阴性配体,通过分级评价结果初步判断受试分子与受体的特异性结合能力,探索受试分子可能的Aurora A和B抑制作用及选择性。